Terapia universale kundër kancerit është një lloj “Graali i Shenjtë” i mjekësisë moderne, ndër të tjera sepse popullsia njerëzore po plaket ndërsa jetëgjatësia rritet.
Fatkeqësisht, megjithatë, kanceri nuk është një sëmundje e vetme, por një mori e tërë – çdo lloj kanceri përbëhet nga shumë nëntipe të ndryshme, ose qeliza tumorale që janë të ndryshme dhe reagojnë ndryshe ndaj ilaçeve.
Por shkencëtarët kohët e fundit kanë ndërmarrë një hap të rëndësishëm në luftimin e një prej karakteristikave më të këqija universale të kancerit – aftësinë e tij për t’u përshtatur dhe për t’iu shmangur efekteve të ilaçeve.
Një hulumtim i ri i botuar në revistën prestigjioze Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) ka zbuluar se si mekanizmi i rezistencës së qelizave kancerogjene mund të dobësohet, duke hapur rrugën për terapi më efektive që mund të shpëtojnë miliona jetë.
Aftësia e kancerit për t’u përshtatur
Ndërsa mjekësia moderne zhvillon terapi gjithnjë e më të sakta, nga kimioterapia te imunoterapia dhe terapia e synuar gjenetike, qelizat tumorale vazhdimisht tregojnë përshtatshmëri të mahnitshme ndaj tyre.
Kjo përshtatshmëri është arsyeja kryesore pse shumë tumore rikthehen dhe bëhen më agresive pasi fillimisht reagojnë mirë ndaj ilaçeve. Kjo aftësi nuk është vetëm një veçori anësore – ajo është në thelb të vdekshmërisë së kancerit.
“Plasticiteti transkriptues”
Një studim i kryer nga shkencëtarët në Universitetin e Kalifornisë, San Francisko, zbuloi se një rol kyç në këtë përshtatshmëri luhet nga një proces që ata e quajtën “plasticitet transkriptues”.
Kjo është mënyra se si qelizat kancerogjene ndryshojnë me shpejtësi modelet e aktivitetit të tyre gjenetik për t’u mbrojtur nga efektet e barnave. Në rrethana normale, qelizat kanë një model relativisht të qëndrueshëm të shprehjes së gjeneve, por në kancer ky sistem bëhet tepër fleksibël dhe i lejon ato të mbijetojnë pavarësisht sulmeve farmakologjike.
Prof. Charles Danko i Universitetit Cornell, një nga autorët kryesorë të punimit, tha se hulumtimi i ri tregon se plasticiteti transkriptues është një nga mekanizmat kryesorë të rezistencës ndaj ilaçeve.
“Nëse mund ta kufizojmë këtë aftësi, hapim hapësirë që terapitë ekzistuese të jenë shumë më efektive”, shtoi ai.
Si funksionon terapia?
Kanceri shfaq shumë karakteristika unike, por tipari i tij kryesor është aftësia e tij e jashtëzakonshme për të mbijetuar. Nën sulmin e sistemit imunitar ose terapive agresive mjekësore, tumoret mund të tkurren ose të ngadalësohen, por rrallë zhduken krejtësisht. Mutacionet gjenetike në qelizat tumorale kontribuojnë në këtë rezistencë, por këto ndodhin shumë ngadalë për të shpjeguar plotësisht shpejtësinë me të cilën qelizat kancerogjene përshtaten.
Backman dhe ekipi i tij kanë zbuluar një mekanizëm qendror që fshihet pas këtij fenomeni. Ata zbuluan se organizimi strukturor i kromatinës – një rrjet kompleks i ADN-së, ARN-së dhe proteinave – përcakton aftësinë e kancerit për t’u përshtatur dhe për të mbijetuar edhe nën ndikimin e barnave të fuqishme.
Kromatina lejon që ADN-ja që është dy metra e gjatë të paketohet në një bërthamë me diametër vetëm një të qindtën e milimetrit, dhe gjithashtu vepron si një kornizë që përcakton se cilat gjene janë aktive dhe cilat mbeten të shtypura.
Duke kombinuar metodat e përparuara të imazherisë, simulimet kompjuterike, modelimin sistematik dhe eksperimentet në kafshë të gjalla, shkencëtarët kanë treguar se rregullimi tre-dimensional i kromatinës jo vetëm që kontrollon shprehjen e gjeneve dhe përgjigjet qelizore ndaj stresit, por gjithashtu ruan një lloj kujtese të aktivitetit transkriptues në gjeometrinë e tij të paketimit.
Ky rregullim 3D funksionon si një algoritëm vetë-mësues – ai riorganizohet vazhdimisht në mijëra domene të vogla paketimi të kromatinës. Çdo domen ruan një pjesë të kujtesës transkriptuese që drejton sjelljen e qelizës.
Model i bazuar në fizikë
Me kalimin e kohës, këto domene formësohen dhe riformësohen përmes përvojave qelizore – ato ngurtësohen, ruhen dhe transkriptohen. Kur ky sistem keqfunksionon, ai mund të kontribuojë në kancer, sëmundjen e Alzheimerit dhe madje edhe në procesin e plakjes.
Konkretisht në rastin e kancerit, paketimi i ndërprerë i kromatinës u jep qelizave plasticitet më të madh, që do të thotë se ato përshtaten më lehtë dhe përfundimisht mësojnë t’i rezistojnë terapive si kimioterapia.
Në hulumtimin e tyre të fundit, Backman dhe kolegët e tij krijuan një model kompjuterik të bazuar në fizikë për të shqyrtuar se si organizimi i kromatinës ndikon në gjasat e mbijetesës së qelizave kancerogjene gjatë kimioterapisë.
Kur ata e aplikuan modelin në lloje të ndryshme të qelizave kancerogjene dhe në grupe të shumta të barnave të kimioterapisë, ata ishin në gjendje të parashikonin rezultatet e mbijetesës edhe para se të fillonte trajtimi.
Një ilaç i miratuar tashmë funksionon gjithashtu
Duke pranuar që struktura e kromatinës luan një rol kyç në rezistencën e qelizave kancerogjene, autorët e studimit vendosën të testonin se çfarë do të ndodhte nëse do ta ndryshonin qëllimisht atë strukturë. Në vend që të hartonin ilaçe krejtësisht të reja, ata shqyrtuan qindra komponime ekzistuese për të identifikuar ato që mund të riformësonin mjedisin përreth bërthamës në një mënyrë që ndikonte në paketimin e kromatinës.
Kjo çoi në identifikimin e celekoksibit (më poshtë), një ilaç anti-inflamator që është miratuar tashmë nga Administrata Amerikane e Ushqimit dhe Barnave (FDA) dhe është tashmë në përdorim të gjerë klinik. Ai përshkruhet më së shpeshti për gjendje të tilla si artriti dhe probleme të caktuara kardiovaskulare, por ndikon edhe në paketimin e kromatinës, duke e bërë atë një kandidat të rëndësishëm për testime të mëtejshme.
Heqja e superfuqive të kancerit
Në studimin e ri, ekipi tregoi se ndërprerja e plasticitetit transkriptues krijon një dobësi në qelizat tumorale që mund të shfrytëzohet për terapi. Kur shkencëtarët aplikuan komponime eksperimentale që e zvogëlojnë këtë plasticitet, qelizat kancerogjene nuk ishin më në gjendje ta ndryshonin “programin” e tyre gjenetik aq shpejt. Rezultati ishte një ulje e ndjeshme e rezistencës ndaj barnave ekzistuese, duke përfshirë ato që përdoren tashmë në praktikën klinike.
Zbatim i mundshëm në lloje të shumta të kancerit
“Në një farë mënyre, ne ia kemi hequr kancerit superfuqinë e tij”, tha Dr. Hani Goodarzi, një biolog molekular i cili gjithashtu mori pjesë në hulumtim.
“Kjo superfuqi nuk ishte në një gjen të veçantë, por në aftësinë e orkestrës gjenetike për të luajtur melodi të ndryshme kur përballej me një kërcënim. Kur e kufizuam këtë, tumori mbeti i prekshëm”, shtoi ai.
Ky hulumtim është veçanërisht interesant sepse nuk synon vetëm një lloj kanceri. Konkretisht, plasticiteti transkriptues është një mekanizëm universal i pranishëm në tumore të ndryshme – nga kanceri i gjirit dhe i mushkërive deri te melanoma dhe leuçemia. Kjo do të thotë që strategjia e re mund të ketë një zbatim shumë të gjerë.
Është një rrugë e gjatë drejt terapisë
Sigurisht, rruga nga eksperimentet laboratorike deri te terapia në dispozicion të pacientëve është e gjatë. Rezultatet aktuale bazohen në eksperimente me qeliza në kulturë dhe në modele shtazore. Megjithatë, shkencëtarët besojnë se kanë hedhur themelet për zhvillimin e barnave që mund të shoqërojnë kimioterapitë klasike dhe terapitë e synuara dhe të zgjasin efektivitetin e tyre.
Një implikim i rëndësishëm i hulumtimit është potenciali për të zvogëluar efektet anësore të trajtimit të kancerit. Meqenëse terapia e re nuk do të mbështetet në rritjen e dozës së barnave ekzistuese, por në “zhbllokimin” e efektivitetit të tyre të plotë, pacientët mund të marrin rezultate më të mira me më pak toksicitet.
