Studiuesit zbuluan një formë që bllokon përgjithmonë një proteinë kryesore të kancerit që dikur mendohej e patrajtueshme, duke përdorur një metodë të re shqyrtimi për të testuar efektivitetin e tyre brenda qelizave.
Për herë të parë, shkencëtarët kanë identifikuar kandidatë premtues për barna që lidhen në mënyrë të pakthyeshme me një proteinë të njohur kanceroze “të patrajtueshme”, duke e çaktivizuar atë në mënyrë efektive dhe të përhershme.
Faktorët e transkriptimit, proteinat që veprojnë si rregullatorët kryesorë të shprehjes së gjeneve, luajnë një rol kritik në zhvillimin e kancerit.
Pavarësisht përpjekjeve për vite me rradhë, dizajnimi i barnave me molekula të vogla për të bllokuar këto proteina ka rezultuar kryesisht joefektiv.
Si rezultat, studiuesit kohët e fundit kanë kthyer vëmendjen e tyre te peptidet, zinxhirët e shkurtër të aminoacideve, si një zgjidhje e mundshme për të synuar këto proteina të pakapshme.
Tani, një ekip nga Universiteti i Bath ka zhvilluar një metodë për të zbuluar peptide që mund të lidhen në mënyrë selektive dhe të pakthyeshme me faktorët e transkriptimit brenda qelizave.
Duke përdorur këtë qasje, ata kanë bllokuar me sukses një faktor kyç të transkriptimit që nxit kancerin, i njohur si cJun, duke shënuar një hap të rëndësishëm përpara në shënjestrimin e mekanizmave të kancerit të patrajtueshëm më parë.
Ekipi përdori një teknologji të re të platformës së shqyrtimit të zbulimit të barnave, të quajtur analiza e mbijetesës së bllokut të transkriptimit (TBS), e cila teston një numër të madh peptidesh për të “fikur” faktorët e transkriptimit që nxisin kancerin.
Puna e tyre e mëparshme identifikoi frenues të kthyeshëm të cJun, por kjo punë e fundit bazohet në atë duke zbuluar peptide që lidhen në mënyrë selektive dhe të pakthyeshme brenda qelizave, duke bllokuar përgjithmonë veprimin e cJun.
Si funksionon inhibitori
Faktori i transkriptimit cJun ka dy gjysma identike, të cilat lidhen në të dyja anët e vargut të ADN-së për të ndryshuar shprehjen e gjeneve.
Mund të bëhet tepër aktiv në kancer, duke nxitur rritjen e pakontrolluar të qelizave, kështu që studiuesit krijuan një frenues peptid që lidhet me gjysmën e cJun, duke e ndaluar atë të formojë çifte dhe të bashkohet me ADN-në.
Pasi ata kishin bërë një peptid që lidhej me faktorin e transkriptimit, studiuesit e modifikuan atë për t’u lidhur në mënyrë të pakthyeshme.
“Inhibitori funksionon paksa si një fuzhnjë që shkrep drejt objektivit dhe nuk e lëshon – ai e shtrëngon fort cJun dhe e ndalon atë të lidhet me ADN-në. Ne kishim identifikuar më parë frenues të kthyeshëm, por kjo është hera e parë që kemi arritur të bllokojmë një faktor transkriptimi në mënyrë të pakthyeshme me një frenues peptid”, tha Dr Andy Brennan, autori i parë i studimit dhe studiues në Departamentin e Shkencave të Jetës në Universitetin e Bath.
Testimi dhe shqyrtimi me analizën TBS
Për analizën e mbijetesës së bllokut të transkriptimit, studiuesit futën vende lidhëse për cJun, në një gjen thelbësor në qelizat e rritura në laborator. Ndërsa cJun lidhet me gjenin, e pengon atë të funksionojë dhe qeliza vdes. Në të kundërt, nëse cJun bllokohet nga frenuesi i peptidit, aktiviteti i gjenit restaurohet dhe qeliza mbijeton.
“Shumë barna kandidatë që janë efektivë in vitro rezultojnë të jenë toksikë ose nuk depërtojnë fare në qelizat e kancerit. Megjithatë platforma jonë kontrollon aktivitetin peptid direkt në qelizë, duke kapërcyer shumë sfida të zakonshme me të cilat përballen barnat e bazuara në molekula të vogla ose antitrupa. Ekrani kontrollon aktivitetin e frenuesit në një mjedis të vërtetë qelizor, i cili përfshin proteaza dhe proteina të tjera që ndonjëherë mund të ndërhyjnë në aktivitetin e peptideve, duke kontrolluar gjithashtu toksicitetin. Shpresojmë që kjo teknologji në të ardhmen të zbulojë kandidatë të tjerë premtues të barnave për objektiva që më parë nuk mund të luftoheshin”, deklaroi Jody Mason nga CSO e Revolver Therapeutics dhe Profesor i Biokimisë në Departamentin e Shkencave të Jetës në Universitetin e Bath.
Duke pasur përshkueshmërinë e qelizave dhe aktivitetin e provuar në qelizat e kancerit, si dhe selektivitetin e synuar, studiuesit tani duhet të tregojnë se frenuesit punojnë në modelet paraklinike të kancerit.
